הדבר הראשון והעיקרי שניתן לומר על הגזע הוא שמדובר בכלב עצום בגודלו. למסטינו נפוליטנו יש ראש רחב וגדול עם עור רפוי שיוצר הרבה קפלים בפניו של הכלב. בהקשר הזה חשוב להדגיש שקפלי העור של המסטינו לא רק תורמים למראהו הייחודי, אלא גם דורשים תשומת לב בטיפול. ניקוי הקפלים באופן קבוע עוזר למנוע גירויים וזיהומים בעור. הפרווה שלו קצרה ומופיעה בצבעים כמו אפור, שחור וחום, לפעמים עם דוגמת פסים כהים. לכלבים מגזע זה יש חזה רחב ומבנה גוף שרירי וחזק.
נכון, המראה שלו עשוי להיראות מאיים. יותר מזה, יש הטוענים שמפתחי הגזע בחרו במודע ליצור כלב קצת פחות יפה (לא לכעוס עלינו, אנחנו חושבים שהוא מהמם!) וקצת יותר מרתיע כדי שיוכל לשמש למטרות שמירה והרתעה. עדיין, מתחת לחזות המרתיעה, המסטינו נפוליטנו הוא כלב רגוע, מלא חיבה ועדין, שיוצר קשרים עמוקים עם משפחתו, כולל ילדים. בקצרה, הוא ממש ההגדרה המילונית למושג “ענק עדין”. מה שכן, הוא עלול להיות חשדן כלפי זרים וחיות אחרות, מה שהופך אילוף להתנהלות בחברה לקריטי עבורו מגיל צעיר. כלבים אלה זקוקים לחברה ומאושרים כשהם מרגישים אהובים בחיק משפחתם ושומרים על הבית.